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《广西师范大学》 2019年
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13-三体综合征circRNA表达谱分析及其相关ceRNA网络的构建

林南新  
【摘要】:13-三体综合征(Patau Syndrome PS),又称为Patau综合征,是一种由于母体卵子细胞在第一次减数分裂期或合子早期卵裂过程中13号染色体不分离所导致的疾病。PS患者的临床症状和多发畸形表现比18-三体综合征和21-三体综合征更加严重,其一般表现为神经系统、免疫系统、泌尿生殖系统和先天性心脏发育不全等多方面的异常,并伴随有严重智力低下、运动迟缓、说话困难和多指等临床病征。PS患者的出生将给家庭和社会带来巨大的精神压力和沉重的经济负担。目前为止,PS尚缺乏有效的治疗方法。因此,非常有必要对孕期妇女进行有效的产前筛查、产前诊断和出生干预,避免PS患儿的出生。然而,传统的产前筛查诊断为侵入式取样,对母婴身体健康会产生一定的危害,且现有的无创性产前诊断方法又存在成本较高、操作繁琐等问题。因此,探索13-三体综合征新型无创性产前筛查标志物具有非常重要的临床意义。目的:本研究拟以circRNA作为切入点,利用RNA-seq技术对妊娠患有PS胎儿的孕妇和产检正常孕妇进行转录组测序,探索差异性表达的circRNA表达谱及其ceRNA调控网络,为13-三体综合征的产前筛查及产前诊断标志物发现提供新的信息。方法:以产前诊断确诊为PS综合征的孕妇脐带血和外周血为实验组,产检结果正常且孕周相同的孕妇脐带血和外周血作为对照组。利用Trizol法提取样本中的总RNA,并通过NanoDrop和Agilent2100检测RNA完整性及浓度。然后利用RNA-seq技术和生物信息学技术分析样本中circRNA、mRNA的表达谱,并基于miRanda软件预测circRNA与miRNA的结合位点。再进一步应用实时荧光定量PCR技术验证脐带血以及外周血中13号染色体差异性表达的circRNA、mRNA的表达水平。最后,针对脐带血上差异表达的circRNA、miRNA、mRNA进行关联分析,构建出PS脐带血的ceRNA网络,以探究circRNA在PS中的生物学功能及其调控的机制。结果:(1)两组脐带血样本中,共检测出差异性表达circRNA13437个,其中具有生物学统计意义的差异性表达circRNA 11781个。它们包括:显著表达上调的circRNA 4458个,显著表达下调的circRNA 7323个。此外,27个13号染色体表达的circRNA在患者脐带血和外周血表达趋势,其中包括显著表达上调circRNA15个,差异表达倍数最高的为hg38_circ_0005726,其表达差异倍数高达6.69,显著表达下调circRNA12个,差异表达倍数最高的为circRNA为hsa_circ_0030567,其表达差异倍数高达-7.12。qRT-PCR技术证实脐带血中4个13号染色体基因表达的circRNA在外周血中具有相似的差异表达趋势,这些circRNA包括:hg38_circ_0005566、hsa_circ_0000502、hsa_circ_0005651和hsa_circ_0030567。(2)两组脐带血样本中,共检测出19715个mRNA出现了差异性表达,其中具有生物学统计意义的差异性表达mRNA14003个。包括显著表达上调的mRNA8728个,表达差异倍数最大的基因为EEF1A1;显著表达下调的mRNA共有5275个,表达差异倍数最大的基因为CTSB。将SKA3、VWA8、ITM2B、ABCC4基因在外周血上进行qRT-PCR验证,结果显示SKA3、VWA8、ITM2B差异表达具有统计意义(P0.05),ABCC4差异表达不具有统计的意义(P0.05)。(3)通过脐带血差异表达ceRNA网络构建,发现hg38_circ_0005566、hsa_circ_0000502、hsa_circ_0005651可能通过miRNA海绵作用调控SKA3、VWA8、ITM2B的表达;此外,hsa_circ_0000502、hg38_circ_0005566、hsa_circ_0005651通过共同调控miR-454-3p的表达,可能在PS的临床异常中扮演着重要的角色。结论:(1)PS患者脐带血与外周血中存在大量差异性表达的circRNA。(2)CircRNA与miRNA结合发挥海绵作用,可能在PS基因表达调控中具有重要的作用。(3)PS母体外周血以及脐带血中大量差异表达的基因主要参与核酸结合、蛋白质结合过程以及T细胞受体信号通路、子宫内膜癌等过程,可能与胎儿的免疫系统、神经系统、心血管系统发育缺陷有关。(4)13号染色体差异表达的hg38_circ_0005566、hsa_circ_0000502、hsa_circ_0005651及其靶基因SKA3、VWA8、ITM2B可能是PS无创性产前筛查诊断新生物标志物。
【学位授予单位】:广西师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R714.5;R440

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