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《广西师范大学》 2019年
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活性物种响应的新型荧光探针设计、合成及生物应用研究

李文秀  
【摘要】:生物体内的活性物种在维持细胞内氧化还原动态平衡中发挥着重要作用。它们的浓度及分布异常通常与多种疾病有着密切的关系。因此,对生物活性物种开展原位监测对于疾病诊断治疗及相关生物医学研究具有重要意义。荧光成像作为一种非侵入、高灵敏、高选择和高时空分辨率原位测定技术而备受关注。近年来,研究者制备了各种荧光探针并广泛用于生物标记与分析中,是现代生命科学研究及疾病诊断等重要领域不可或缺的一种工具。开展高灵敏、高选择性、快速响应的活性物种响应荧光探针仍是当前生命分析领域的重要研究领域之一。在本论文中,我们设计合成出三种反应型荧光探针,分别实现了对多硫化氢(H_2S_n)、过氧化氢(H_2O_2)和生物硫醇的快速、灵敏、选择性检测及荧光成像研究,为深入探索它们在生物系统中的功能和相关医学研究提供了重要工具。具体研究内容如下:(1)多硫化氢(H_2S_n)是近年来受到广泛关注的一种活性物种,一些生物过程中H_2S_n发挥的功能比硫化氢更为重要。在第二章中,我们发展了一种基于吩噻嗪香豆素衍生物的H_2S_n响应红色荧光探针PZC-S_n。该探针以吩噻嗪香豆素作为荧光团,2-氟-5-硝基苯甲酸盐作为识别基团。H_2S_n可与探针的2-氟-5-硝基苯甲酸盐部分发生快速亲核取代反应,通过取代-环化级联反应释放出红色荧光发射的母体荧光团。探针PZC-S_n具有较大的斯托克斯位移(140 nm),并显示出了较高的灵敏度和选择性,其对H_2S_n的检测限达到了1 nmol/L。同时该探针细胞毒性低,红色发射性能也促进了其在RAW 264.7细胞及斑马鱼中外源及内源H_2S_n荧光成像分析中的应用。(2)过氧化氢(H_2O_2)是一种典型的活性氧物种,与生命系统中的多种生理和病理过程具有密切的关系。基于H_2O_2对芳基硼酸酯的特异性反应,在第三章中,将芳基硼酸酯引入吩噻嗪香豆素荧光母体分子上,设计合成了一种具有大斯托克斯位移的H_2O_2响应新型红色荧光探针PZC-HP。当探针与H_2O_2反应时,H_2O_2可引发探针分子中的硼酸酯部分发生断裂,释放出醌类衍生物,同时诱发分子内环化反应生成具有荧光性质的吩噻嗪香豆素衍生物。探针PZC-HP对H_2O_2具有较高的灵敏度,线性范围为1-50μmol/L,检测限为60 nmol/L。该探针具有较高的选择性、较低的细胞毒性以及良好的细胞渗透性,实现了RAW 264.7活细胞中外源性和内源性H_2O_2的荧光成像检测。(3)半胱氨酸(Cys)、高半胱氨酸(Hcy)和谷胱甘肽(GSH)是细胞内最丰富的小分子生物硫醇。由于Cys,Hcy和GSH三者的化学结构和性质非常相似,因此发展能同时检测与区分这些生物硫醇的荧光探针具有非常重要的意义。在第四章中,基于分子内电荷转移机理,采用2-二氰基亚甲基-3-氰基-4,5,5-三甲基-2,5-二氢呋喃衍生物(TCF-OH)为荧光团,以4-硝基-1,2,3-苯并恶唑(NBD)作为识别基团,构建了一种具有双荧光信号的新型生物硫醇荧光探针TCF-O-NBD。Cys,Hcy和GSH上的巯基会与探针的NBD部分发生亲核取代反应,释放出荧光染料(TCF-OH);同时Cys/Hcy会继续与NBD发生分子内重排反应并形成绿色荧光产物,然而GSH缺乏近端氨基无法发生分子内重排反应,只能形成无荧光的氨基取代物。因此,探针TCF-O-NBD可通过双通道不同的荧光信号模式实现Cys/Hcy和GSH的同时检测和区分。该探针对Cys/Hcy和GSH具有较高的选择性和灵敏度,Cys、Hcy和GSH的检测限分别为18 nmol/L、25 nmol/L和22 nmol/L。此外,该探针具有较低的细胞毒性,可以用于细胞中Cys/Hcy和GSH的荧光成像检测分析。
【学位授予单位】:广西师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:O657.3

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